Istiocitosi a cellule di Langerhans

L’istiocitosi delle cellule di Langerhans (LCH) è una malattia rara, caratterizzata da moltiplicazione e accumulo delle cellule di Langerhans o istiociti. Queste cellule sono presenti in molti tessuti dell’organismo – dal circolo sanguigno alla pelle, alla milza, al fegato e ai linfonodi – e svolgono un’importante funzione di difesa dalle infezioni e di pulizia dal torrente ematico delle cellule vecchie.

L’istiocitosi a cellule di Langerhans può colpire qualsiasi età, anche se nella maggior parte dei casi, l’esordio avviene durante l’infanzia. La sua prevalenza è stimata intorno a 1-2/100.000.

Le cause della istiocitosi a cellule di Langerhans sono in larga misura sconosciute. Nei malati è stata evidenziata l’attivazione di una specifica via di segnale (comunicazione chimica) tra le cellule (via delle MAPKinasi). Recentemente in più della metà dei casi (che raggiunge fino al 70% dei casi sotto i 10 anni di età) è stata identificata una mutazione a carico del gene BRAF (BRAF V600E), che contiene le istruzioni necessarie per produrre una proteina coinvolta nel processo di controllo della proliferazione cellulare. Nelle cellule di Langerhans in cui il gene BRAF è mutato, questa proteina stimola continuamente la moltiplicazione delle cellule. In una minoranza dei pazienti sono invece state documentate mutazioni del gene MAP2K1. Per queste caratteristiche genetiche, l’istiocitosi a cellule di Langerhans è oggi considerata un tumore della linea mieloide, il gruppo di cellule che produce i globuli bianchi.

L’LCH può colpire tutto l’organismo, ma i sintomi dipendono dal tipo di tessuto coinvolto e dall’estensione della malattia.
Distinguiamo pertanto forme:

• mono-sistemiche: quando è colpito un solo organo o sistema (con una sola o più lesioni);
• multi-sistemiche: quando sono coinvolti due o più organi o sistemi, compresi gli organi considerati “a rischio” (fegato, milza o sistema ematopoietico, interessati nel 15% dei casi). L’interessamento di questi organi, che si rende manifesto con un ingrossamento del fegato e della milza e con citopenie, cioè ridotta produzione delle cellule del sangue, è indice di una malattia più aggressiva.

I quadri clinici possono includere:

• dolori ossei e/o tumefazione dei tessuti molli nei distretti delle ossa piatte e lunghe (cranio, bacino, coste, omero, femore, mandibola, scapole, vertebre); rappresenta la localizzazione più frequente, presente nell’80% dei casi;
• otiti ricorrenti e mastoiditi per interessamento delle ossa del basi-cranio (come sfenoide, etmoide, mastoide);
• rash cutaneo (presente nel 35% dei casi) di tipo papulare (più tipico del neonato o lattante con tendenza, se isolato, all’auto-risoluzione spontanea) o seborroico (più spesso al cuoio cappelluto e alle pieghe);
• poliuria (emissione di elevate quantità di urina) e polidipsia (sete intensa, abnorme), possibile indice di diabete insipido, per il coinvolgimento della ghiandola ipofisi. Questa localizzazione può causare deficit endocrinologi multipli,
• lesioni che infiltrano il tessuto nervoso o degenerazione del tessuto nervoso centrale (molto rara) a carattere degenerativo progressivo (a carico dei nuclei dentati, dei gangli della base e/o del ponte o della sostanza bianca cerebellare e/o cerebrale),
• lesioni che infiltrano il polmone, forma tipica dell’adulto strettamente associata al tabagismo (fumo).

La diagnosi definitiva si basa sulla valutazione istologica (tramite biopsia) del tessuto colpito: cioè l’analisi del prelievo di una parte del tessuto malato che mostra un infiltrato di cellule di Langerhans identificate dal medico patologo. Sul tessuto tumorale viene cercata la mutazione del gene BRAF V600E.

Per studiare la diffusione della malattia all’esordio, cioè fare una fotografia precisa degli organi interessati, è necessario una presa in carico ematologica con visita, esami ematochimici, studio specifico radiografico e/o con TAC/RMN dell’organo interessato e una RMN total body. Data la natura cronica e polimorfica della malattia, la presa in carico deve essere multidisciplinare con più figure specialistiche coinvolte (endocrinologo, otorinolaringoiatra, epatologo, neurochirurgo, ortopedico etc.) a seconda dei distretti interessati dalla malattia.

La scelta dell’approccio terapeutico dipende dall’estensione della malattia e può prevedere:

• il solo monitoraggio clinico nella forma mono-sistemica isolata con possibile regressione spontanea della malattia (come osservato spesso nella forma cutanea del lattante o nella lesione singola della teca cranica, indicata in passato come granuloma);
• il trattamento chemioterapico nelle forme multi-sistemiche con protocolli internazionali basati sulla combinazione di farmaci (in primis steroide e vinblastina);
• farmaci target-specifici per malattia, inibitori della via delle MAPKinasi come l’anti-BRAF e l’anti-MEK: farmaci di nuova generazione, estremamente efficaci nel controllo della malattia nei pazienti mutati (già dopo due settimane di trattamento spesso la malattia è sotto controllo), molto ben tollerati (farmaci orali con scarsi effetti collaterali). E’ descritta in taluni casi una alta ripresa di malattia alla sospensione dei farmaci specifici (fino all’80% dei casi) per mancata eradicazione del clone neoplastico. Sono in corso studi per valutare nuove strategie di trattamento con questi farmaci in combinazione fra loro e/o con la chemioterapia convenzionale.

L’andamento della malattia è in genere benigno (seppur più aggressivo nei bambini di età inferiore ai 2 anni). Il follow-up deve essere a lungo termine per il rischio di ricomparsa di malattia a distanza. Riattivazioni di malattia sono state documentate raramente nella malattia mono-sistemica, in quota superiore al 25% nella istiocitosi sistemica. La resistenza al trattamento e la probabilità di recidivare sono più alte nei pazienti che presentano la mutazione di BRAF e in quelli con interessamento di organi a rischio.

Il monitoraggio dell’encefalo mediante RMN deve essere mantenuto negli anni per il rischio, seppur molto basso, di comparsa di neuro-degenerazione anche a distanza, con carattere potenzialmente progressivo, una rara complicanza che può portare nel tempo allo sviluppo di sintomi neurologici.